卵巢癌患者复发的根源在于,即使在经历了初始手术和化疗后达到完全缓解但这些患者中仍有约50%-67%的患者可能存在残余肿瘤细胞3。因此在初始标准治疗后进行维持治疗可能是降低复发的风险的关键。 PARP抑制剂,是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(PARP)的癌症疗法。它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。 而PARP抑制剂作为卵巢癌靶向治疗新星,新诊断卵巢癌患者维持治疗为什么选择PARP抑制剂?小编特邀浙江省肿瘤医院陈鲁教授将我们进行专业的解答。 目前国际上推荐的一线维持治疗可以选择PARP抑制剂单药或者是抗血管生成剂贝伐珠单抗4。贝伐珠单抗在多项临床研究中证实可以延长患者的无进展生存期,但获益有限。 而PARP抑制剂是利用“合成致死”机制杀伤肿瘤细胞的新型靶向药物,尤其在有BRCA基因突变的患者中疗效非常显著(p
人乳头瘤病毒(英文缩写为HPV)是导致宫颈癌的主要原因之一。因此,定期HPV-DNA检测,尤其是检测高危型HPV感染非常重要,可以预测发生宫颈癌的风险。目前宫颈癌预防检查的方法有HPV-DNA检测法、传统巴氏细胞学涂片检查法、薄层液基细胞学涂片法、阴道镜检查法。该技术可以精密的对人乳头瘤病毒进行检测,以确定其是否是高危型感染,使更多的患者有效地防止宫颈癌的发生。 HPV感染途径很广泛 HPV感染除了性行为是主要传播途径以外,还可通过直接接触感染。也就是说,如果在日常生活中手接触到了带有HPV的东西,入厕、沐浴时会不经意将病毒带入生殖器官,或者是生殖器官直接接触到带有HPV的浴巾、浴缸、马桶等物品都可以传染上HPV,所以说感染HPV的几率非常大。 感染HPV后,大多数感染会在一定时间后自然消退,并不引起宫颈细胞的改变和致病。即使出现持续性的HPV感染,如果能在早期就及时进行了治疗,就可以避免宫颈癌的发生。 35岁以上的女性如果存在持续HPV感染的情况,就属于高危人群,患宫颈癌的风险相对高一些。 什么是人乳头瘤病毒(HPV)及其对怀孕的影响? 人乳头瘤病毒(简称HPV)是一种嗜上皮性病毒,有高度的特异性。长期以来,已知HPV可引起人类良性的肿瘤和疣,如宫颈癌、尖锐湿疣以及生长在粘膜上的乳头状瘤等。 (1)HPV的分类 在临床上,根据HPV致病力大小或致癌危险性大小不同可将HPV分为低危型和高危型两大类。 1、低危型HPV:一般来说通过自身的免疫系统就能自身消除。 2、高危型HPV:它可引起外生殖器癌、宫颈癌及高度子宫颈上皮内瘤,其种类达百十多种,临床上最危险的有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58型等。 (2)高危型HPV感染患者是否能够怀孕? 女性宫颈的HPV感染是比较常见的一种疾病,可以引起宫颈炎、尖锐湿疣、宫颈内皮瘤样变,甚至宫颈癌。其中持续的高危型HPV感染已经证实和宫颈癌的发生密切相关。所以高危型HPV感染还是值得高度重视的。 高危型HPV患者是否能够怀孕,这是许多人关注的问题,据相关报道,高危型HPV感染是可以怀孕的,但前提是在不引起其他病变的前提下,如尖锐湿疣,宫颈的恶性病变等。 所以,首先对高危型HPV病毒的感染要早发现早给予彻底治疗,其次是治好宫颈病变,然后再准备怀孕。然而想要彻底治愈HPV病毒的感染,需要有先进的检测方法,只有精确的检测结果才使HPV感染的治疗和预后会更好。 常用的HPV检测方法有什么? 常用的HPV检测方法主要包含以下几个: 1、核酸印迹原位杂交:适用于HPV分型和HPV-DNA分子量鉴定,灵敏度高,但操作复杂,需新鲜组织标本,不便于临床推广。 2、斑点印迹:其敏感度和特异性均低于核酸印迹原位杂交法,经济实用,但实验过程中存在有放射性污染。 3、原位杂交:通过非放射性探针对石蜡组织进行检测,且能做定位检测,假阳性率低,但灵敏度不高。 4、杂交捕获法(即HC2-HPV-DNA检测) :现武汉仁爱医院就是采用此领先方法,检测HPV的分型以及对宫颈造成的危害程度,弥补了细胞学检查的不足,从而为治疗HPV提供临床治疗依据,以达到早发现、早治疗,远离宫颈疾病,健康怀孕的目的。 多久进行一次HPV检测? 1、首次HPV 检测:如果已经30岁以上(特殊人群应提前),且从未进行过HPV检测,则应在细胞学检查的同时行一次HPV检测。 2、如果在20-30岁之间,只有当细胞学检查结果为临界,即非典型细胞的改变(简称“ASC-US”)的情况下需要进行HPV检测。 3、HPV 复查:如果已经30岁以上,HPV检测的频率取决于上一次检查的结果。如果细胞学和HPV检测的结果都显示正常,可每3年进行一次复查。 专家提醒 HPV:发展到癌症需几年 无论宫颈癌和癌前病变的平均发病年龄提前多少,留给人们发现疾病的时间还是很充裕的。 由HPV感染发展为癌症需要几年或十几年,因此,只要女性有自我保健意识,定期做检查,绝大多数可以预防。 宫颈癌有一个相对漫长的癌前病变期,从宫颈癌前病变发展成宫颈浸润癌,平均需要10年时间。在这个时期及时发现并给予正确的治疗,完全可以阻断癌变发展。 预防:定期妇检最重要 根据世界卫生组织的报告,发达国家的宫颈癌发病率已明显下降,很大程度上归功于对宫颈癌的有效预防和早诊早治。赵先兰认为,要预防宫颈癌,关键在于定期的宫颈癌预防检查。 宫颈癌的预防工作是一项系统工程,应受到广大女性关注。调查发现,在宫颈癌患者中,有1/4从未进行过宫颈癌预防检查。全国20~69岁的女性,每两年接受一次常规宫颈防癌检查的比例不到1%;50岁以上的女性几乎从来不做宫颈癌预防检查,这些女性患浸润性宫颈癌的几率很大。 治疗:尽可能维护生理机能 宫颈癌发病逐渐年轻化,很多患者还处于生育年龄,对治疗提出了更高的要求,包括保留内分泌、生育和性功能等。 对于宫颈原位癌的年轻患者,局部切除宫颈就可以了,这样能保留生育功能,治愈率也能达到97%。对中老年女性,则主张做全子宫切除术。 浸润癌早期、未生育的患者不需要做大规模的根治性手术,可对宫颈做一个较大的局部切除,密切随诊。 如果浸润癌的年轻患者强烈要求保留生育功能,且癌变较小,没有转移到淋巴结,可保留子宫。不过,术前要向患者告知这种手术的可能后果,如不孕、流产、早产,尤其是癌症复发等。目前在宫颈癌治疗方法的选择上,强调以人为本原则,在彻底治疗的同时,尽可能维护生理机能。 18-70岁女性都要有防癌意识 有性生活的女性从18~20岁开始做细胞学检查,或者从第一次性生活后一两年内开始,每两年做一次宫颈癌预防检查。 70岁以上的女性,如果最近5年内两次宫颈癌检查正常,可以停止检查。 初次性行为早、多性伴、吸烟、高危险型HPV感染者患宫颈癌的风险高,应适当增加宫颈癌预防检查次数。 子宫切除的女性应做宫颈癌预防检查,对于正在接受激素替代治疗的女性同样适用,不会增加患宫颈癌的危险性。怀孕女性在孕期做细胞学检查,不会对妊娠产生任何影响。 HPV宫颈癌疫苗 宫颈癌疫苗效果有限,最佳接种时间为青春期前,但也并非一劳永逸。梅艳芳、李媛媛等明星都是因为宫颈癌去世的,而3月初,曾在海岩大戏《舞者》中担任周欣一角的27岁女演员宋汶霏也因子宫癌去世,再次引发大家对宫颈癌的讨论。宫颈癌成为目前为止唯一病因明确的肿瘤,并且预防子宫颈癌的疫苗,是全球唯一一种可以预防的癌症。有不少白领到港澳去打人乳头瘤病毒(HPV)疫苗,以防范宫颈癌。 疫苗接种不能取代宫颈癌筛查 目前美国食品和药物管理局(FDA)批准的HPV疫苗有两种:四价疫苗(针对6型、11型(主要引起生殖道疣)、16型、18型(主要引起宫颈及阴道肿瘤)HPV)和二价疫苗(针对16型、18型HPV)。前者适用于9岁~26岁女性,后者适用于10岁~25岁女性。尽管两种疫苗都可使接种者对16型和18型HPV产生免疫,而70%的宫颈癌也是由这两种HPV引起,但是,其他亚型的HPV仍可使接种者患上宫颈癌,因此,疫苗接种不能取代宫颈癌筛查,接种者仍要接受与未接种者相同的筛查。 疫苗最好在青春期前就注射 到境外接种宫颈癌疫苗并不便宜,需打3针,每针几千元。因此,目前到境外接种疫苗的女性多为高收入人群,其中大多数已处于性活跃期。“一旦有了性经验,就意味着可能已接触过HPV病毒,甚至受到了感染。再打疫苗的话,保护效果就没有那么理想了。”符孜牧医生告诉记者,宫颈癌疫苗的最佳接种时间是在女性有第一次性行为之前,最好能像乙肝疫苗一样,在女性幼小时就进行普种。据了解,国外接种HPV疫苗的人群有相当大的比例是即将进入青春期或者正当花季的女孩。 疫苗虽有上述局限,仍不失为降低感染风险的积极预防手段。不过,从防范宫颈癌的角度来看,“熟女”预防宫颈癌,未必要抱定疫苗这一棵“树”。“感染HPV后,病毒可潜伏在细胞内若干年,一旦机体免疫力降低,潜伏的病毒可恢复活动。”
目前对于同时感染不同分型人乳头瘤病毒(HPV)对宫颈癌发病在分子机制及流行病学方面的影响尚不明确。因此本研究作者共检测了931例宫颈标本,分别根据病变程度分为:未见上皮病变或恶性病变(negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM)、低度鳞状上皮内病变(LSIL)、高度鳞状上皮内病变(HSIL)、浸润性宫颈癌(invasive cervical cancer, ICC)。采用L1区域的两个引物(MY09/MY11/HMB01、L1C1/L1C2.1/L1C2.2)对HPV病毒的存在和分型进行PCR检测。进一步采用E6多重巢式PCR检测所有DNA标本中HPV不同分型共同感染的情况。结果显示,HPV阳性标本中,ICC/HSIL组和LSIL/NILM组,两组共同感染的发生率相似(47.12% vs 40.17%)。HPV68和HPV16合并感染较各自单纯感染发生ICC/HSIL的风险增加(OR=14.54,P=0.012, 多变量校正后)。 结论:当高危型HPV病毒共同感染时,ICC/HSIL发生的风险较单一高危型HPV病毒感染更高。 文献来源:Strander B, Hallgren J, Sparen P. Effect of ageing on cervical or vaginal cancer in Swedish women previously treated for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort study of long term incidence and mortality. BMJ. 2014;348:f7361.
这是发表于JCO的观察性研究。异常宫颈癌筛查结果的患者通常会进行阴道镜检查及活检以诊断宫颈癌前病变(高度鳞状上皮病变,HSIL)。阴道镜单点活检容易遗漏HSIL病变。但目前并没有系统性研究证实以病灶为指导的多点活检可以改善HSIL的检出率。于是在Biopsy Study中,690例宫颈癌筛查异常的患者接受了阴道镜检查。对于明显醋白(+)的病灶至多可以取到4处活检,并按照阴道镜印象进行排序。如果总活检部位不足4处,就再加上正常部位的随意活检。 结果在所有人群中,HSIL的检出率随着活检部位增加而增加:单点活检,60.6%;两点,85.6%;三点以上,95.6%。各个不同筛查结果的分组中,检出的敏感性随着活检部位增加而增加。下述情况中HSIL检出率最高:阴道镜怀疑高级别病变,细胞学HSIL,HPV 16阳性等。在所有诊断HSIL的参与者中,仅有2%的患者是通过外观正常的宫颈移行区活检发现的。 因此,作者认为,无论患者有什么样的特点,在阴道镜检查中,额外增加以病灶为指导的活检部位可以增加组织学HSIL的检出率。多出病灶出现时行额外活检应该成为阴道镜活检的标准操作。 文献来源:Wentzensen N, Walker JL, Gold MA, et al. Multiple biopsies and detection of cervical cancer precursors at colposcopy. J Clin Oncol. 2015;33(1):83-9.
ACOG的临床指南:这是根据2012年ASCCP指南[2]进行更新升级的版本。具体参见图1至图18。在这里需要解释两个定义。“异常性较小”(lesser abnormalities),HPV16或HPV18(+),持续的未分型的HPV感染,细胞学报告的ASC-US、LSIL。“年轻女性”(young women),前来咨询治疗异常发现以行后续妊娠或继续进行保守观察之利弊的女性,没有具体年龄限制。特殊人群指的是孕妇和年轻女性。指南中“推荐(recommended)”、“最好(preferred)”、“可以接受(acceptable)”、“不推荐(not recommended)”、“不可接受(unacceptable)”等语含义自明。“返回式HPV检测”(reflex HPV test)即利用残留的细胞液基,或上次细胞学是同时留取的HPV标本进行检测,此举为了节省费用和减少经济负担。根据证据等级,ACOG对此作出如下推荐。A级证据(良好的和一致的证据)●细胞学ASC-US,行返回式HPV检测。●对于HPV(+)的ASC-US,应行阴道镜检查。●细胞学提示LSIL,无论HPV结果,都行阴道镜检查。●除了孕妇和年轻女性,充分的阴道镜检查诊断CIN2、CIN3或CIN2,3,切除或消融(excision and ablation)都是合适的选择。B级证据(有限的和不一致的证据)●≥30岁的女性,如果同时检测时HPV(+)、细胞学(-),在一年后再次同时检查是可以接受的。对于HPV(-)的ASC-US(无论是同时的HPV还是返回式的HPV),推荐在3年后重复这两种检查。●对于HPV(+)的ASC-US,如果阴道镜未能发现CIN,推荐在12个月后同时检查这两种检查。如果同时检查均为(-),推荐3年内回到按照年龄进行的检查方案中。●对于21-24岁的女性,如果细胞学提示ASC-US,最好在12个月后复查细胞学,但是返回式HPV检测也是可以接受的。●≥65岁的女性准备停止筛查时,应把HPV(-)的ASC-US视为异常。●对于21-24岁间细胞学提示LSIL的女性,推荐在12个月后随诊细胞学,不推荐阴道镜检查。●对于LSIL的孕妇,最好行阴道镜检查。●对于ASC-H的女性,无论HPV什么结果,都推荐行阴道镜检查。返回式HPV检测是不推荐的。●除了特殊人群,对于细胞学检查为HSIL的结果,立即行LEEP或阴道镜是可以接受的。●除了孕妇,如果对于细胞学HSIL、阴道镜检查不够充分,推荐行诊断性的切除。●对于21-24岁间、ASC-H或HSIL的女性,推荐行阴道镜。立即治疗(即查即治)是不可接受的。●除了不典型内膜细胞,所有AGC和AIS的亚类,无论HPV什么结果,都推荐行阴道镜检查和内膜活检。推荐内膜活检和阴道镜检查同时进行,对于≥35岁所有AGC和AIS的亚类,推荐行宫颈管内活检。对于所有≥35岁且有临床指证的女性推荐行内膜活检,因为这些女性存在内膜癌变的风险。●对于细胞学良性内膜细胞、良性内膜间质细胞或组织细胞的无症状的绝经前女性,推荐不再进行评估。对于绝经后细胞学结果为良性内膜细胞的女性,无论有无症状,都要对内膜进行评估。●对于≥25岁、CIN1或因“异常性较小”的细胞学结果行阴道镜检查未发现病灶的女性,推荐1年后再次检查。如果HPV和细胞学检查均为(-),推荐3年后根据年龄进行再次检测。如果任一检查异常,推荐行阴道检查。如果CIN持续至少2年,继续随访或治疗都是可以接受的。●在异常性较小的结果后宫颈管内活检发现CIN1,但阴道镜直接活检未发现CIN2+,处理应该遵循ASCCP有关CIN1的指南,并在12个月内重复宫颈管内活检。●对于21-24岁间女性,先前细胞学发现ASC-US或LSIL、组织学证实CIN1,推荐在12个月后重复细胞学检查。随访HPV检测是不可接受的。●如论此前细胞学什么结果,均不推荐对于21-24岁间、CIN1的女性进行治疗。●对CIN1的孕妇进行治疗是不可接受的。●初次诊断CIN2,CIN3或CIN2,3就行全子宫切除是不能接受的。●对CIN2,CIN3或CIN2,3接受治疗的女性,推荐在12个月后、24个月后进行同时检测。如果同时检测均为(-),推荐3年后再次检测。如果任一检查异常,推荐阴道镜结合内膜活检。如果检查均为(-),推荐持续20年的常规筛查(即使已经超过65岁也推荐继续筛查)。C级证据(会议或专家观点)●对于细胞学不满意的情况,HPV检测没有、未知或阴性,推荐2-4个月后重复细胞学检查。●对于21-29岁间女性,细胞学检查(-),但是宫颈管内移行带的成分没有或不够充分,推荐常规筛查。对于≥30岁的女性,细胞学(-)、宫颈管内移行带的成分没有或不够充分,且HPV的结果没有或未知,最好行HPV检查。●对于绝经后LSIL但未行HPV检查的绝经后女性,可以接受的选择包括:进行HPV检查;在6个月和12个月重复进行细胞学检查;阴道镜检查。●对于21-24岁细胞学为HSIL的女性,如果组织学未能发现CIN2+的病变,推荐联合应用阴道镜和细胞学检查(每6个月一次)的方案观察到24个月,前提是保证阴道镜检查是充分的,而且宫颈管评估的结果为阴性或CIN1。●如果组织学未能发现CIN2+的病变,推荐进行诊断性的切除,或者在12个月、24个月进行联合检查的观察(前提是保证阴道镜检查是充分的,而且宫颈管评估的结果为阴性)。这种情况下,回顾细胞学、组织学和阴道镜的发现是可以接受的。●对于21-24岁间的女性,细胞学发现ASC-H或HSIL后组织学确认CIN1或没有病灶,推荐联合应用阴道镜和细胞学检查(每6个月一次)的方案观察到24个月,前提是保证阴道镜检查是充分的,而且宫颈管评估的结果为阴性。●如果操作处理之后立即发现诊断性切除的标本边缘或宫颈管内标本存在CIN2,CIN3或CIN2,3,最好在治疗后4-6个月利用细胞学和宫颈管内活检进行再次评估。●对于组织学诊断CIN2,3但没有其他特异发现的年轻女性无论是治疗,还是联合应用阴道镜和细胞学检查(每6个月一次)都是可以接受的,前提要求细胞学检查是充分的。如果一个年轻女性组织学诊断CIN2,最好观察,但治疗也是可以接受的。完成生育要求以及诊断性切除标本中发现AIS的女性最好行全子宫切除。
青少年是HPV疫苗接种的主要人群,成年女性接种HPV疫苗的有效性和安全性尚需更多证据说明。因此FDA仅推荐26岁以下女性接种HPV疫苗。本研究是正在研究中的VIVIANE的中间分析,旨在评估AS04制备的HPV 16/18疫苗在成年女性中的免疫源性。 这项Ⅲ期的多国、双盲、随机对照研究中,25岁以上的健康女性按照1:1的比例随机接受HPV 16/18疫苗接种或对照。招募是按照年龄进行分层调整的,26-35岁、36-45岁和>46岁年龄组分别占据45%、45%和10%的比例。每个年龄组中至少有15%的女性既往有HPV感染史或相关疾病。研究终点是疫苗对于6个月持续感染的有效性,或HPV 16/18相关的CIN 1或更高级别的病变。平均随访40.3个月。 总计5752例女性进入研究(疫苗组2881例,对照组2871例),最后4505例进入有效性分析(疫苗组2264例,对照组2241例)。针对HPV 16/18相关的6个月持续感染的有效性,或针对CIN 1+的有效性,在总体年龄组中均非常显著(81.1%,97.7% CI 52.1-94.0%),在26-35岁、36-45岁年龄组中分别为83.5%和77.2%,在>45岁年龄组中没有发现相关病例。疫苗针对不明确意义的不典型鳞状细胞(ASCUS)或HPV 16/18相关的更严重病变的保护效果也非常显著。作者还注意到疫苗针对HPV 31、HPV 45相关的6个月持续感染具有显著的交叉保护作用。疫苗组和对照组的严重不良事件发生率分别为10%和9%,两组中分别有5例和8例据认为与接种操作有关。 据此,作者认为,对于25岁以上女性,HPV 16/18疫苗能够有效预防感染和宫颈异常,并具有HPV 31、HPV 45的交叉保护效应。
在全子宫切除时,对于有卵巢癌风险、希望保留卵巢的患者,讨论切除输卵管的利弊。 ●对于希望腹腔镜绝育的女性,医师应该提出来双卵管切除是一种非常有效的绝育方法。 ●预防性卵管切除对于患者而言可能提供了一种预防卵巢癌的方法。 ●尚需随机对照研究证实输卵管切除对于预防卵巢癌的确实性。 卵巢癌是女性第5大死亡率高的癌症,过去50年中总体生存进展不大。侵袭性上皮性卵巢癌代表了75%的卵巢癌,导致90%的卵巢癌相关死亡。目前仍没有可靠有效的卵巢癌筛查方案。最近的理论提示浆液性、内膜样和透明细胞样卵巢癌起源于输卵管和内膜,而非直接起源于卵巢。对于有卵巢癌遗传倾向的女性,在其输卵管部位发现了极其类似卵巢高级别浆液性癌的病灶,或是浆液性卵管内上皮内癌。这些癌变被视为卵巢癌的来源。卵管病灶表达TP53的变异,类似高级别浆液性癌、高级别内膜样癌和未分化癌。另外,高级别浆液性癌的基因表达也和卵管形态高度相关,而非和卵巢上皮相关。高级别浆液性癌表达苗勒氏管标记(PAX8),但没有间皮标记物(calretinin)。既往的研究发现卵管结扎对于内膜样癌和透明细胞癌具有保护效应。 全子宫切除时切除输卵管或切除输卵管作为绝育方法,都是安全的,并不增加合并症的风险(与全子宫切除和卵管结扎相比)。卵巢功能也并不受其影响。双附件切除将导致手术绝经、骨质疏松和认知障碍。在Nurses’s Health Study研究中,接受双附件切除(BSO)的女性其所有原因的死亡率和癌症相关的死亡率均上升。全子宫切除并保留卵巢后的卵巢癌风险为0.1-0.75%。在Nurses’s Health Study研究中,保留附件后死于卵巢癌的比例仅为0.03%。但是保留卵巢的保护效应随着年龄增加而降低,到了65岁以后就几乎没有了。显然双卵管切除较BSO切除是一种更好的选择。是否需要切除全部卵管,目前还没有明确证据。因此对于年轻女性,可以考虑行产后部分卵管切除或中间型(interval)部分卵管切除,在U.S. Collaborative Review of Sterilization研究中,这二者的累积妊娠率分别为7.5和20.1/1000次操作。另外,医师应该提醒患者,卵管切除是不可逆的绝育手段。 输卵管全部切除优于伞端切除。如果输卵管切除难以施行,则尽量切除卵管,包括间质部。对于BRCA突变的患者,术后发现1-5%存在早期卵管病变,绝大部分位于伞端。更早的良性病变(浆液性卵管上皮内病灶和移行区卵管上皮内病灶)以及所谓surrogate precursor(代理前体)的概念,被称为分泌性细胞外溢(secreory cell outgrowth),牵涉到卵管发育不良和卵管癌的发生。浆液性卵管上皮内瘤变和移行区卵管上皮内病变最常见于伞端,而分泌性细胞外溢则分布于整个卵管。 对于低危女性,切除卵管后应该检视整个卵管尤其是伞端有无可疑病变。卵管切除应该从子宫卵管结合部开始,间质部不一定需要切除。伞端粘连于卵巢的部分必须电灼或切除。另外术中必须小心避免破坏卵巢血供,应该保留卵巢-输卵管韧带。 实践表明,推广卵管切除是成功的。调查显示,54%的医师在全子宫切除时切除卵管,7.2%会将之作为绝育手段。而且输卵管切除并不增加手术时间或合并症。 但是,在得到确实证据之前,医师应该仍应遵循微创原则。并不因为预防性卵管切除就将阴式手术改为腹腔镜手术,也不能因为绝育而放弃宫腔镜绝育操作等。 文献来源:Committee opinion no. 620:salpingectomy for ovarian cancer prevention. Obstet Gynecol. 2015;125(1):279-81.
中华妇产科网 卵巢癌是女性生殖道恶性肿瘤致死率最高的肿瘤,我国目前发病率为8.14/10万,死亡率为3.13/10万 。由于缺乏有效的早期诊断方法,70%的病人在首次就诊时已是晚期,治疗存在相当的难度。因此早期诊断和规范性治疗已成为卵巢癌诊治中最重要的问题。据Powell等在美国妇科肿瘤医师协会(SGO)2011年会上报道,一项SGO质量和成果委员会基于美国国家癌症数据库,包括了144449例患者的研究发现,遵守NCCN指南进行治疗与提高晚期卵巢癌的生存相关,但即使在美国这样卵巢癌诊治相对水平较高的国家,晚期卵巢癌规范性治疗的比例也只有43.2%。我国的状况就更加令人堪忧。早期卵巢癌不做淋巴结切除或仅切除盆腔淋巴结,使早期卵巢癌分期不准确而导致错误估计预后和错误选择治疗,相当一部分病人要么治疗不足,要么过度治疗;晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术满意率低,造成更多病人出现化疗耐药和预后不良;复发性卵巢癌的治疗就更加混乱,相当一部分适合再次手术的病人失去手术治疗的最佳时期,一味化疗严重影响病人的生活质量,甚至因化疗副作用死亡的病例也时有发生。凡此种种,说明卵巢癌的规范性治疗亟待加强。一、 早期卵巢癌的手术治疗严格的早期卵巢癌的定义,应该是指手术病理分期为I期的卵巢癌。早期卵巢癌应该首选手术治疗。手术的目的不仅是切除肿瘤,同时十分重要的是可以明确诊断和分期。为了区别于晚期卵巢癌的肿瘤细胞减灭术,该手术现在通常称为全面的分期手术。可见卵巢癌的手术命名基本是以手术的原则为依据,在晚期是减瘤,而早期则最重要的是准确分期。为实现分期的准确性,该手术通常包括开腹后留取腹腔冲洗液或腹水、全面探查并对可疑部位腹膜等进行活检;此外,还应常规行全子宫切除术、双侧附件切除术、大网膜切除术(通常沿横结肠系膜根部切除)、盆腔淋巴结切除术及腹主动脉旁淋巴结切除术。后者NCCN指南强调,最少应至肠系膜下动脉水平,最好达到肾血管水平。上皮性癌还应常规切除阑尾。 对于年轻、有生育要求的患者,肿瘤局限于一侧任何分级的I期患者,可以保留生育功能。但除保留健侧附件和子宫外,其他手术范围必须符合全面分期手术要求,称为保留生育功能的分期手术。对保留的卵巢只要外观有任何异常,均应进行剖视,必要时需要进行活检和冰冻病理检查。外观完全正常的不必剖视。对初次手术分期不全面的患者,应该在化疗开始前再次进行全面分期手术,以达到全面分期的目的,称为再分期手术。按照NCCN指南 ,IA和IB期高、中分化的早期卵巢癌可以仅进行观察,不必化疗;有研究报道,肉眼看似为I期的卵巢癌,淋巴结转移率高达25%-30%。再分期手术,一方面有可能使那些真正早期病人免除不必要的化疗;另一方面也有可能甄别可能存在的晚期病人,达到彻底减瘤并避免治疗不足。需要强调的是,越是早期病人,手术越是应该做大,已是公认的原则。除病人本身难以耐受手术外,以任何借口缩小手术范围或分期不全面都是不规范的治疗。如果由于技术原因,达不到要求的手术范围,最好术前将患者转至有相应技术水平的医院;如果基层医生在术中意外遭遇卵巢癌,可视情况仅行活检术或附件切除术等可以胜任的手术,并在化疗开始前将病人转至上级医院进行再分期手术。早期卵巢癌的各种分期手术和再分期手术,也可以通过腹腔镜完成,但前提是可以在不影响分期的情况下安全地取出肿瘤;可以在腹腔镜下规范的完成腹主动脉淋巴结切除术,至少达到肠系膜下动脉水平。如果由于采用所 谓“微创”技术,给病人造成分期不彻底,或甚至导致肿瘤破裂,使原本不需要化疗的IA或IB期患者,变为必须化疗的IC期,并由此给病人造成巨大隐患和巨创,都是不可接受的。二、 早期卵巢癌的化疗 欧洲的ICON1临床试验,经过长期观察证实了辅助化疗对早期卵巢癌的无复发生存率和总生存率有长期疗效。研究共纳入早期上皮性卵巢癌477例,随访10年,总生存率改善了9%,无复发生存率改善了10%,特别是高危患者的总生存率改善了17%,无复发生存率改善了22%,但不除外辅助化疗对中、低危患者具有较小益处。 目前认为,经过全面分期手术,组织病理学证实的IA和IB期,高分化患者可以不必化疗;中分化者可以观察,也可以根据病人意愿进行化疗。除此之外,所有IC期、低分化,以及透明细胞癌、癌肉瘤等预后不良的组织病理类型的患者均应进行化疗,疗程3-6个。GOG157的临床试验专门比较了3疗程和6疗程化疗的疗效和毒副作用,研究共纳入457例早期卵巢癌患者,其中427例(93%)符合试验标准。69% 是I期,中位追踪时间为6.8 年。6疗程组的毒副作用较重,复发率降低24%,与3个疗程组相比,预计5年复发率为20.1%(6疗程)vs 25.4%(3疗程),但总死亡率无差别。进一步的分层分析显示,6个疗程可延长高危型早期卵巢癌的生存。因此,现在一般认为,除中危患者外,以6个疗程为好。化疗方案同晚期卵巢癌。三、 晚期卵巢癌的手术治疗晚期卵巢癌应尽量首选手术治疗。手术应以最大限度的减瘤为主要原则,故称为肿瘤细胞减灭术。NCCN指南从2008年开始已经将满意肿瘤细胞减灭术的标准由残余病灶<2 cm改为<1 cm。在2011版中,更是强调,尽管标准定为<1 cm,但最好应达到无肉眼残留。为了达到这个目的,满意的肿瘤细胞减灭术范围除了包括上文所述全面分期手术的范围外,还有可能包括:根治性盆腔脏器切除术、膈面或其他腹膜表面肿瘤剥除术、肠切除术、脾切除术、肝脏部分切除术、胆囊切除术、胃部分切除术、膀胱部分切除术、输尿管膀胱吻合术、胰体尾切除术等。此外,还可能包括锁骨上淋巴结切除术、胸腔穿刺引流术、孤立的皮肤转移病灶切除术等IV期卵巢癌的手术。经过这样的手术后,原则上应该达到明确诊断、全面分期、无肉眼残留或满意减灭肿瘤负荷的目的。满意的肿瘤细胞减灭术占全部卵巢癌初始治疗的比率应是衡量医院和国家卵巢癌诊治水平最重要的指标。近年来,卵巢癌的初次肿瘤细胞减灭术的满意率多数报道在45.5%-62.5%,已有报道部分经验丰富的妇科肿瘤专家的肿瘤细胞减灭术满意率已达到91%。 Kehoe等曾撰文指出手术的成功率既与主刀医生的手术技巧有关,也与参与手术的整个团队的经验有关。对那些在下级医院被认为没有机会做到满意减灭术的晚期病人,在高级别的机构可达到71%-76%的手术满意率。因此,他们建议应由满意率能达到75%以上的医疗机构接诊晚期卵巢癌病人。北京大学人民医院妇科肿瘤中心晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术的满意率为89.3%。在过去的18年,总的卵巢癌生存率是54.7%,均达到国际先进水平。 NCCN指南建议,对有远处转移的IV期和大块肿瘤难以达到满意减灭的III期患者,可以经腹腔镜或细针穿刺等方式取得活检组织病理学诊断,或经过专科培训的妇科肿瘤医生诊断高度怀疑卵巢癌、腹水穿刺细胞学病理诊断为阳性时,先行若干疗程的化疗,即新辅助化疗,再进行初始的间歇性肿瘤细胞减灭术。新辅助化疗可以降低肿瘤细胞减灭术的难度,提高手术的满意率,在某种程度上降低术中和术后病率及死亡率,但并不延长患者的生存,而且常常出现更高的耐药发生率和延长患者总体治疗时间,从而造成患者生活质量下降。故新辅助化疗不应作为晚期卵巢癌的常规首选治疗方案。但新辅助化疗似可延长70岁以上老年晚期卵巢癌患者的无瘤生存期。 在初次肿瘤细胞减灭术中,如发现癌灶已经广泛盆腹腔种植和转移,难以达到满意的减瘤,可以进行一种笔者称为“基本术式”的手术,其范围至少应包括双侧附件和大网膜,一方面这两处多为全身最大病灶所在部位,符合最大限度减瘤的原则;另一方面可以明确肿瘤的原发部位(来源于卵巢、输卵管、或腹膜),有利于诊断和对预后的评估。术后经3个疗程的化疗后,可以再次手术,现多称为间歇性肿瘤细胞减灭术。NCCN指南也指出,对初次手术不彻底的II-IV期患者,如果评估有无法切除的残存病灶,可以化疗3-6疗程后进行彻底的肿瘤细胞减灭术。此处,NCCN指南虽然没有明确这一手术的名称,但应与笔者所述的间歇性肿瘤细胞减灭术涵义相似,而与上述新辅助化疗后进行的初始间歇性肿瘤细胞减灭术有明显区别。前者显然是在经历了一定程度减瘤的基础上的化疗;而后者只是活检,甚至只是细胞学诊断基础上的化疗,二者不可同日而语。前者虽然也属卵巢癌初始治疗策略的组成部分,但已是二次手术的范畴,而后者仍是初次手术的范畴。值得注意的是间歇性肿瘤细胞减灭术能否延长生存仍有争议,不能作为晚期卵巢癌的常规治疗方法。但基本术式 化疗 间歇性肿瘤细胞减灭术这一治疗模式可作为手术中意外遭遇晚期卵巢癌,而又不具备冰冻病理,或不具备做满意减瘤术条件等情况下的可选择方式,使病人有机会转至更高级别的医院完成规范的手术。在我国卵巢癌规范手术总体水平与欧美国家尚存在较大差距的今天,具有很重要的临床实用意义。四、 晚期卵巢癌的化疗 化疗是晚期卵巢癌最重要的辅助治疗手段。在NCCN指南2011中国版中,推荐了4种针对卵巢上皮癌的首选化疗方案,即紫杉醇 顺铂、紫杉醇 卡铂、多西他赛 卡铂、及紫杉醇的周疗,均为I类证据。 这4种方案,疗效基本相似,而且都是I类证据,但由于副作用和实际操作方面的原因,实际目前公认的首选仍是紫杉醇 卡铂(TC)的月疗方案,即方案2。该方案化疗引起的急性毒性反应较少,且较轻微。主要的剂量限制性毒性是III/IV级血小板降低等血液学毒性,适时应用升白细胞和升血小板的药物可以有效的控制这类副作用。紫杉醇 顺铂(TP)方案,虽然疗效与TC相同,但由于急性毒性反应,如恶心、呕吐等较为严重,且严重的外周神经毒性等不可逆副反应发生率高,病人的顺应性差。多西他赛 卡铂的方案血液学毒性反应较TC方案更重,但由于多西他赛的外周神经毒性较轻,故一般多用于糖尿病等更容易发生神经毒性的患者。方案4,即TC周疗,由于每周一次化疗,与我国目前化疗常需住院、和医保报销政策等有冲突,故目前应用范围有限。在我国已经上市的其它铂类如草酸铂、奈达铂、乐铂等与紫杉醇的配伍作为一线治疗的证据目前并不充分,暂时不应作为首选方案。同理,其它紫杉醇类,如脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇等与铂类的配伍亦不宜常规首选。但应鼓励病人参加设计良好的正规临床实验。五、复发性卵巢癌的治疗卵巢癌一旦复发,治疗极为困难。复发性卵巢癌的治疗与初治的不同,化疗常常作为首选,手术其次。但NCCN指南2011版强调,对于铂敏感型(完全缓解达6个月以上)复发性卵巢癌,应首先进行是否仍然适合手术治疗的评估,对适合手术治疗的患者应优先考虑进行二次肿瘤细胞减灭术。因为化疗药物总是以一定比例杀伤癌细胞,因此即使化疗有效,理论上也不可能将肿瘤细胞完全杀灭。只有手术切除干净才能从根本上控制肿瘤。二次肿瘤细胞减灭术最重要的评价指标就是能否将肿瘤切净。有研究报道,复发性卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术,如果不能达到无肉眼残留,则手术的价值有限。因此,复发性卵巢癌的二次手术关键在术前的评估,需要有较丰富经验的卵巢癌专家才能胜任。这种手术也具有相当的复杂性和风险,常常需要不同科室间手术团队的协同才能圆满完成。如果技术上难以实现,最好不要冒然进行二次手术,否则不仅难以达到治疗目的,还会给后续治疗带来不必要的难度。铂耐药型(完全缓解不足6个月)复发性卵巢癌,除少数特殊情况外,一般不再适合手术。我中心复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术的满意率为80%。敏感型复发性卵巢癌化疗一般仍主张含铂的联合化疗方案,如TC、卡铂 脂质体阿霉素、顺铂 拓扑替康等。耐药型复发性卵巢癌则多以非铂的单药化疗为主,如拓扑替康周疗、吉西他滨周疗等,这两种药物共同的优点是没有蓄积毒性。如果这些病人的肿瘤能够得到一定控制,并维持无铂治疗间期>1年以上,有可能使铂耐药逆转,通常无铂间期越长,铂重新敏感的比例越高,此时再次使用铂类联合化疗仍有可能获得好的疗效。值得注意的是复发时间在完全缓解6-12个月之间的这组病人,在NCCN指南2009和2010版中曾被列为部分敏感型复发,在2011版中又被取消了,原因可能是目前尚不清楚这组病人的恰当处理对策。但这组病人的预后介于敏感和耐药型之间,我们自己的研究认为似仍有必要区别对待,在处理上似应更接近于耐药型的策略为好。口服VP16胶囊在复发性卵巢癌的化疗中具有特殊的地位,该药尽管效果良好,但由于有诱发白血病的副作用,一般不宜过早使用。研究认为,即使是早期卵巢癌一旦复发,预后与晚期卵巢癌一样差;而复发性卵巢癌多数没有治愈的机会,但通过规范的治疗有可能实现延长生命,或长期带瘤生存。因此在复发性卵巢癌的治疗中如何在一定程度上控制肿瘤的进展,同时最大限度的保持患者良好的生活质量应该引起关注。在某种程度上来说,保持生活质量是这个阶段最最重要的治疗目的,反对不顾生活质量的盲目治疗,姑息性治疗占有重要的地位。 结语 卵巢癌的规范性治疗对预后至关重要。早期卵巢癌强调进行全面的分期手术,对于年轻、有生育要求、肿瘤局限于一侧卵巢、任何分级的I期患者,可以保留生育功能。对初次手术分期不全面的患者,应该在化疗开始前进行再分期手术。手术病理分期为IA和IB期,高分化患者不必化疗;中分化者可以观察,也可以化疗。所有IC期、低分化,以及透明细胞癌、癌肉瘤等预后不良的组织病理类型的患者均应进行化疗,疗程3-6个。晚期卵巢癌应尽量首选手术治疗。满意的肿瘤细胞减灭术是获得较好疗效的基础。新辅助化疗不应作为晚期卵巢癌的常规治疗方案。基本术式 化疗 间歇性肿瘤细胞减灭术的模式有一定的临床实用意义。紫杉醇 卡铂是一线的化疗方案。复发性卵巢癌的治疗更强调个体化,应重视复发性卵巢癌的手术治疗,对二、三线化疗方案的选择要有规划,治疗应兼顾患者的生活质量。
中华妇产科网 子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,其发病率仅次于子宫颈癌,但是近20年来,外在发达国家随着对子宫颈癌的筛查和防治,以及伴随代谢病的增加,子宫内膜癌发病率明显增高。2012年的最新报道子宫内膜癌发病率较2008年增加21%,而死亡率上升100%以上。我国资料对2004-2005年中国恶性肿瘤死亡抽样回顾调查,前十位恶性肿瘤死亡率的抽样调查中,子宫恶性肿瘤死亡率为4.32/10年万,位居的第七位;子宫颈癌为2.84/10万,位于第九位(卫生部《2008年中国卫生统计提要》)。近几年来,在沿海经济发达地区,也表现为子宫内膜癌的发病率呈增高趋势。北京市卫生局公布的资料显示,北京2008至2010子宫内膜癌已成为高于子宫颈癌的第一位的女性生殖道肿瘤。未来有可能子宫内膜癌将成为国人妇科恶性肿瘤发病率最高的生殖道肿瘤。 代谢病,特别是肥胖已成为子宫内膜癌高发因素,肥胖也增加了子宫内膜癌患者死亡的危险性;BMI 大于等于 30较 < 25妇女子宫内膜癌发病率和死亡率明显最高;肥胖的子宫内膜患者死亡率高于肥胖者(Chia et al.007)。 子宫内膜癌的分型分为激素依赖型(约90%)和非激素依赖型( < 10%)。其中,子宫内膜癌合并复杂增生伴不典型增生占40%以上。在非激素依赖性中,浆液性癌(ESC)属II型子宫内膜癌,占子宫内8.75%~10.16%。临床资料显示,50%的ESC患者伴有宫外病变,并且1/3-1/2的患者没有子宫肌层浸润,但却有宫外病变。近年来发现子宫内膜上皮内癌(EIC)与ESC关系密切,EIC在ESC占89%、在子宫内膜样腺癌仅为6%,在癌肉瘤中56%。ESC以及透明细胞癌成为子宫内膜癌中恶性度最高的组织类型。 子宫内膜癌的手术病理分期:FIGO(2009)。 子宫内膜癌的诊断主要依靠辅助检查:子宫内膜癌主要通过辅助检查诊断并确诊:阴道彩色B超:观察病炤部位、有无侵肌,血流阻力;肿瘤标记物提示:CA125、CA199、HE4;分段诊断性刮宫及宫腔镜下活检病理学检查确诊。在术前经宫腔镜或分段诊刮,组织病理学确诊以后,常规应用影像学(CT、MRI、CT-PET)进行术前分期,但依靠影像学不能准确诊断有无盆腔及腹主动脉旁淋巴结有无转移,也不能精确判断是否侵入深肌层。因此对于晚期或高危型子宫内膜癌术前诊断有一定难度,不能在术前决定是否必须切除盆腔及腹主动脉旁淋巴结。根据手术病理分期,将子宫内膜癌分为低危和高危的子宫内膜癌,而决定术后的辅助治疗。 低危型子宫内膜癌:组织类型为腺癌、组织病理学分级为高分化、无侵肌或仅侵犯浅肌层(<1/2)、无脉管淋巴间隙侵犯、无盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移。 高危型子宫内膜癌:年龄>60岁、组织类型为浆液性癌或透明细胞癌、组织病理学分级为低分化、脉管淋巴间隙侵犯(LVSI)、肿瘤占据宫腔>1/2)、侵犯深肌层、侵犯宫颈间质、盆腔及腹主动脉旁淋巴结阳性。子宫膜癌治疗包括手术、化疗及放疗。 早期子宫内膜癌(IA G1/G2、IB G1/G2)行分期手术:留腹腔冲洗液、TH BSO 盆腔淋巴结切除 腹主动脉旁淋巴切除(肠系膜下动脉/肾动脉水平)。有合并症的患者可选择性淋巴切除,但NCCN特别强调不应随机取样;术后明确分期再选择恰当的辅助治疗。 子宫内膜癌II期,经宫颈管活检或影像学证实已侵犯子宫颈间质,则需要行根治性子宫切除和双附件切除(RH BSO)、盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除,术后辅助放化疗。NCCN同时提出也可以先行放疗,A点放射量为75-80GY后再行TH BSO 腹主动脉旁淋巴切除。 晚期子宫内膜癌(经影像学或临床已证实有子宫外转移):行肿瘤细胞减灭术、盆腔多点活检、大网膜切除。术后辅助放化疗。 浆乳癌/透明细胞癌,如为早起癌应行同卵巢癌的分期手术:留腹腔冲洗液、TH BSO 大网膜切除 盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除。术后放化疗。晚期同上。 早期子宫内膜癌的保留生育功能治疗随着子宫内膜癌发病率的增高,年轻早期子宫内膜癌患者保留生育功能的治疗得到越来越多的关注。保留生育功能的治疗在治疗前需对患者状况应全面评估,并与患者充分交流。适应症:1、年轻<40岁;2、早期(Ia期G1);3、腹腔细胞学阴性;4、未发现可疑腹阳性的膜后淋巴结:5、组织类型为腺癌、雌孕激素受体均阳性;6、患者有迫切要求;7、有随访条件,可疑定期随访。目前大多数文献报道,应用大剂量孕激素可以确的良好效果。服用大剂量孕激素治疗:甲羟孕酮(MPA)250-500mg/r日,或甲地孕酮160-320mg/日,每3月为一疗程,每月应行经阴道超声观察子宫内膜状况,3月后行诊刮或宫腔镜检查评估疗效,决定继续治疗或转入指导生育治疗。也有文献报道,对于局部性子宫内膜癌先用宫腔镜切除后,再用大剂量孕激素治疗,取得良好疗效。 近期的一篇大样本Mtea分析(Am J Obstet Gynecol.2012 Oct;207:266)显示对408例子宫内膜癌和151例不典型增生患者进行保留生育功能的治疗。结果子宫内膜癌组达到满意治疗76.2%,复发率40.6%,生育率28%;不典型增生组治疗满意率85.6%,复发率26%,生育率26.3%。随访中20例患者(3.6%)被诊断有卵巢癌(同时发生或转移),10例患者(1.9%)病情进展,其中2例死亡,说明对早期子宫内膜癌采用保留生育功能治疗是可行的。 复发癌的治疗早期子宫内膜癌的复发率约10%,晚期可高达50%。复发癌的治疗包括放化疗和内分泌治疗。 治疗后随访,因此对所有患者均应随访,要让患者了解复发的临床征象。每3~6月一次,两年后每6~12月一次;阴道断端细胞学检查每6月一次,两年后每年一次;血清学CA125检查;胸片每年一次,必要时CT/MR;有家族肿瘤史者作基因检测。
治疗后观察需要长期监测,大多数复发和持续性CIN见于治疗后1-5年, 细胞学检查持续或复发CIN,联合HPV和细胞学检测。 阴道镜及宫颈管取材适于细胞学ASCUS或更高级细胞学结果,或HPV阳性患者。如果HPV阴性、或连续两次细胞学检查阴性,建议每12个月的常规筛查应坚持至少20年。